東海大学医学部基礎医学系分子生命科学准教授の阿部幸一郎、北里大学（所在地：神奈川県相模原市南区北里1-15-1、学長：伊藤 智夫〔いとう ともお〕）理学部生物科学科教授の高松信彦、およびヘルムホルツセンターミュンヘン実験遺伝学研究所（ドイツ）、アイオワ大学医学部（アメリカ）らの国際共同研究グループは、指定難病の自己炎症性骨疾患である慢性再発性多発性骨髄炎*1（以下CRMO）の原因遺伝子として、Srcファミリーキナーゼ*2のFgr*3を同定しました。今後、この遺伝子を標的とした新しい治療薬の開発が期待されます。

なお、本研究成果は5月27日（月）午後3時（アメリカ東部時間）、アメリカの論文誌「PNAS（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America）」【DOI: 10.1073/pnas.1819825116】のオンライン版に掲載されました。

■研究の背景について
CRMOでは、多くのケースで骨髄の炎症と周囲の骨破壊により、手足の骨に慢性的な痛みを引き起こしますが、感染症や腫瘍など特定の原因によらないことが特徴です。これまで、CRMOの原因はほとんど解明されておらず、原因遺伝子の同定が待たれていました。

■今回の研究成果のポイント
・CRMOの病態と類似した変異マウス系統であるAli18マウス*4の遺伝的解析により、Fgr遺伝子が同定されました。この変異マウスにおいて、ゲノム編集技術によってFgr遺伝子を欠損させると、自己炎症と骨破壊が消失することが明らか　になりました。

・99人のCRMO患者のゲノム解析で、13名のFGR遺伝子のエクソン領域*5に非常に希な遺伝子多型が見つかりました。これらの変異が原因であると予想されます。約13%と高率であるため、CRMOの遺伝子診断も期待されます。

・Ali18マウスとCRMO患者で見つかった変異を含む遺伝子産物で、キナーゼ活性*6 の異常が見つかりました（下図）。今後、FGR活性を阻害するような薬剤を開発することにより、治療が可能になると期待されます。

■今後の展開について
今回、Ali18マウスとCRMOの共通性が明らかになったことから、今後、Ali18マウスをCRMOの治療薬探索のスクリーニングに用いることが可能になります。スクリーニングの過程では、多くの既存の阻害薬や未知の薬剤を候補として用いることが考えられます。一方、CRMO患者で見つかった変異が、マウスにおいてCRMOと同様の自己炎症を引き起こすのかは明らかになっていません。ゲノム編集などの技術により、同じ変異を導入して自己炎症を確かめることが必要です。もし、同じ症状になるならば、さらにヒトに近い疾患モデルとして様々な利用法が可能となることが予想されます。

■用語解説　
慢性再発性多発性骨髄炎（chronic recurrent multifocal osteomyelitis, CRMO）*1
細菌感染や腫瘍などの特定の要因によらない骨・骨髄の炎症性疾患である。多発性に発症し、慢性・再発性の経過をとる。骨痛や骨破壊を伴う。日本では難病指定されている（指定難病270）。

・Srcファミリーキナーゼ*2
　ニワトリのラウス肉腫に発する一連の歴史的研究により同定された最初のがん遺伝子Srcと相同的ドメインを共有するチロシン特異的リン酸化酵素群。

・Fgr*3
　Gardner-Rasheed feline sarcoma viral (v-Fgr) oncogene homolog (Gardner-Raheed ネコ肉腫ウィルスがん遺伝子の相同遺伝子)。
　主に骨髄球やリンパ球の増殖における細胞内シグナル伝達に関わる。

・Ali18変異マウス*4
　ドイツのマウスミュータジェネシスプロジェクトで単離されたマウス系統。異常な手足（abnormal limb )の18番目の系統という意味で名付けられた。

・エクソン領域*5
　遺伝子配列のうち、メッセンジャーRNAをコードする領域。タンパク質への翻訳領域と非翻訳領域が含まれる。

・キナーゼ活性*6
　タンパク質リン酸化酵素活性。この場合は、基質となるタンパク質のチロシンを特異的にリン酸化する活性を指す。


■本件に関するお問い合わせ
東海大学医学部基礎医学系分子生命科学 准教授
阿部 幸一郎（あべ こういちろう）
電話：0463-93-1121（内線：2625、2648）
E-mail：abeko@is.icc.u-tokai.ac.jp